Le malattie legate ai cromosomi sessuali

Le malattie genetiche autosomiche recessive ed autosomiche dominanti,  viste nei precedenti post, hanno un meccanismo di trasmissione indipendente dal sesso. 

Non bisogna dimenticare che il sesso di un individuo dipende da due cromosomi: normalmente le femmine hanno 2 cromosomi X (XX), mentre  i maschi hanno 1 cromosoma X e 1 cromosoma Y (XY). Una figlia femmina eredita un cromosoma X da sua madre ed un cromosoma X da suo padre; un figlio maschio, invece, eredita un cromosoma X da sua madre ed un cromosoma Y da suo padre.

Ci sono delle patologie genetiche che dipendono da geni collocati sul cromosoma sessuale X, che presenta molti geni importanti per la crescita di un individuo. Il cromosoma Y, invece, è piccolo e contiene i geni necessari per lo sviluppo maschile e la produzione degli spermatozoi: eventuali difetti su questo cromosoma sono correlati a deficit della fertilità maschile. Nessun gene vitale risiede solo sul cromosoma Y. In questo post vedremo, quindi, quali problemi scaturiscono da anomalie presenti sul cromosoma X: la maggior parte delle malattie correlare a difetti di questo cromosoma seguono una modalità di trasmissione recessiva.

Come abbiamo appena visto, le femmine hanno 2 cromosomi X: se una femmina presenta un allele recessivo mutato collocato su un cromosoma X ed un allele sano situato sull’altro cromosoma X, sarà portatrice sana della malattia genetica legata al cromosoma X. Normalmente la persona portatrice non ha la malattia ma, in alcuni casi, può mostrare lievi sintomi della patologia.

I maschi, invece, hanno un cromosoma X ed un Y (XY) e, quindi, se il maschio porta una mutazione recessiva sul cromosoma X sarà affetto dalla patologia: non c'è, infatti, un’altra copia di quel gene per compensare l'errore.

Esempi di malattie recessive legate all’X sono l’emofilia, il daltonismo e la distrofia muscolare di Duchenne.

	X	Y
X	XX	XY
X	XX	XY

Come si può vedere dalla tabella, la mamma, portatrice sana di una malattia recessiva legata al cromosoma X, trasmette la forma mutata del gene sia ai figli maschi sia alle figlie femmine.

La figlia femmina che erediterà la copia mutata del gene sarà portatrice sana, come la madre.

Il figlio maschio, che erediterà la copia mutata del gene dalla mamma, sarà malato perché ha un solo cromosoma X non ha una copia del gene sano.

Ad ogni gravidanza, se la coppia ha una figlia femmina avrà il 50% di probabilità che sia sana ed il 50% di probabilità che sia portatrice sana; se la coppia concepisce un figlio maschio avrà il 50% di probabilità che sia sano ed il 50% di probabilità che, invece, manifesti i sintomi della malattia.

Vediamo lo stesso concetto espresso con un disegno:

	X	Y
X	XX	X Y
X	XX	X Y

Come si può vedere nello schema, se il papà presenta una malattia recessiva legata al cromosoma X trasmette la copia mutata del gene responsabile a tutte le figlie femmine. Esse saranno portatrici sane della malattia.

Tutti i figli maschi, invece, ereditano dal padre il cromosoma Y e saranno, quindi, sani.

Vediamo lo stesso concetto attraverso un disegno:

	X	Y
X	XX	XY
X	XX	XY

Come esemplificato nella tabella a fianco, nella rara eventualità in cui la mamma sia portatrice sana di una malattia recessiva legata al cromosoma X ed il papà sia malato della medesima malattia, anche le figlie femmine possono presentare la patologia. 

 

Quanto ho appena spiegato può accadere frequentemente nei matrimoni tra consanguinei.
Quest'ultima considerazione riguarda tutte le patologie ereditarie, indipendentemente dal cromosoma coinvolto: i consanguinei, infatti, hanno una maggior quantità di geni in comune ed è, quindi, più facile che si manifestino patologie ereditarie.

Infine esistono alcune rare malattie legate al cromosoma X che si trasmettono con modalità dominante. Un esempio è una forma di rachitismo resistente alla vitamina D.

	X	Y
X	XX	XY
X	XX	XY

Se è la madre a trasmettere questa anomalia, il 50% dei figli maschi ed il 50% delle figlie femmine manifesterà la malattia, proprio perché è legata ad una mutazione dominante. La percentuale resta la medesima ad ogni gravidanza. 

 

	X	Y
X	XX	X Y
X	XX	X Y

Se è il padre a trasmettere la patologia, essa colpirà tutte le figlie femmine.

Vorrei, infine, ricordare che, qualche volta il/la nuovo/a nato/a può essere la prima persona affetta dalla malattia legata al cromosoma X nella famiglia. Questo può accadere perché una nuova mutazione genetica è avvenuta nell’ovocellula o nello spermatozoo; nessuno dei due genitori è portatore ed il bambino affetto può passarlo, in futuro, ai suoi bambini.

Tania Tanfoglio


Bibliografia

Eredità legata al cromosoma X - Informazioni per pazienti e famiglie - Luglio 2008 - Tratto dal sito http://www.eurogentest.org 
Russell Peter J., Wolfe Stephen L., (2009), Elementi di genetica, Edises

Le malattie autosomiche dominanti

Le malattie autosomiche dominanti, così come le malattie autosomiche recessive che abbiamo visto nel post precedente, sono causate dalla mutazione di un singolo gene, ma il loro meccanismo di trasmissione è abbastanza diverso. Solitamente, in questo caso, il bambino eredita un allele normale da un genitore ed uno mutato dall’altro: quello mutato domina ed il bimbo è affetto da una malattia genetica autosomica dominante. Il problema è che molte di queste malattie si palesano solo in età adulta, come la malattia del rene policistico dell’adulto, il cancro ereditario alla mammella o la Corea di Huntington[1]. Proprio perché la patologia manifesta i suoi sintomi in età adulta, spesso il genitore non sa di avere una malattia genetica e di avere una probabilità del 50% di trasmetterla ai suoi figli. Inoltre, il livello di gravità con cui si manifesta la malattia può essere variabile, anche all'interno della stessa famiglia.

Quando un genitore ha nel proprio DNA sia una copia sana sia una copia mutata del gene, può passare al figlio o l'allele normale o quello mutato; ogni nuovo nato, quindi, ha due probabilità su quattro (ovvero il 50%) di ereditare l'allele dominante mutato dal genitore e, quindi, di essere affetto dalla patologia. Naturalmente ci sono due possibilità su quattro (ovvero il 50%) che il bimbo erediti l'allele sano e non manifesti alcuna patologia.

Vediamo meglio il meccanismo di trasmissione delle malattie autosomiche dominanti:

	A	a
a	Aa	aa
a	Aa	aa

 Indipendentemente dal sesso del genitore malato, la malattia autosomica dominante si trasmette ai figli/e con una probabilità del 50%.



 

Tale evento è puramente casuale ed il genitore, al momento della nascita del figlio/a, può non sapere di essere malato perché spesso queste patologie hanno un esordio tardivo.  

 

Alcune patologie dominanti, come l'acondroplasia, si manifestano a partire dall'infanzia e possono presentarsi con diversa gravità: se, infatti, il bimbo nasce da due genitori affetti dalla patologia, può ereditare entrambe le copie mutate del gene ed ammalarsi in modo molto più grave rispetto ai genitori.

Se entrambi i genitori presentano una copia mutata del gene, come si vede nella figura sottostante, avranno solo una possibilità su quattro (ovvero il 25%) di avere un figlio sano; il 75% dei loro bambini sarà malato: la gravità dei sintomi sarà legata all'aver ereditato una (50% di possibilità) o due copie (25% di probabilità) del gene malato. Spesso, se il nuovo nato ha ereditato l'allele mutato da entrambi i genitori, la malattia si manifesta in forma grave o letale.

	A	a
A	AA	Aa
a	Aa	aa

      25% figlio/a sano/a

      50% figlio/a malato

      25% figlio/a malato grave (o forma letale della malattia) 

Il bambino può essere la prima persona della famiglia affetta dalla patologia autosomica dominante: questo avviene se si verifica una nuova mutazione genetica nella cellula uovo o nello spermatozoo che hanno dato origine alla nuova vita. Nessuno dei due genitori è affetto e raramente la coppia avrà un altro bambino con lo stesso problema; il bambino malato potrà, però, trasmettere la malattia ai suoi futuri figli.

  
(Un grazie a Max per la consulenza nei disegni!)

Non bisogna dimenticare che, anche per le malattie autosomiche dominanti, la possibilità di ereditare un allele sano o mutato è del tutto casuale e le percentuali rimangono le medesime per ogni gravidanza; anche il sesso del nuovo nato è ininfluente sulla trasmissione della patologia ereditaria, proprio perché il gene è localizzato su cromosomi autosomi, non legati al sesso.

Nel prossimo post concluderò questa lunga serie dedicata alle malattie genetiche parlando delle malattie legate ai cromosomi sessuali ed, in particolare, al cromosoma X. 

 

Tania Tanfoglio

Bibliografia

Eredità dominante - Informazioni per pazienti e famiglie - Luglio 2008 - Tratto dal sito http://www.eurogentest.org

Russell Peter J., Wolfe Stephen L., (2009), Elementi di genetica, Edises

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[1] A questo link è possibile scaricare "HO PAURA" un libro per bambini a rischio di Corea di Huntington, tratto dal sito http://www.coreadihuntington.it/

Le malattie autosomiche recessive

Le malattie autosomiche si trasmettono dai genitori ai figli come previsto dalle leggi di Mendel e sono dovute a mutazioni presenti sui cromosomi autosomi, ovvero i cromosomi non legati al sesso. Le patologie con questo tipo di ereditarietà vengono suddivise in due categorie in base al meccanismo di trasmissione che le caratterizza. Distinguiamo, infatti, le malattie autosomiche recessive e le malattie autosomiche dominanti.

Le malattie autosomiche recessive sono causate dalla mutazione di un singolo gene, costituito da due alleli: un allele lo ereditiamo dalla madre, l'altro dal padre. Affinché la malattia si manifesti, è necessario che il figlio erediti l'allele recessivo mutato da entrambi i genitori;  se, invece,  eredita un allele mutato ed uno normale, si dice che è portatore sano della malattia. Essere portatore sano vuol dire non avere la patologia ma avere nel proprio DNA un allele mutato, che può essere trasmesso alle generazioni successive.

Normalmente i genitori di un bambino malato non manifestano la malattia in quanto sono portatori sani: entrambi i genitori presentato sia l'allele dominante sano sia l'allele recessivo mutato ma entrambi trasmettono al figlio allele mutato, distintivo della patologia.

Esempi di malattie autosomiche recessive sono: la fibrosi cistica, la fenilchetonuria, l'anemia mediterranea (o talassemia) o l'albinismo.

Il figlio di due portatori sani ha una probabilità su quattro (ovvero il 25%) di ereditare l'allele mutato da entrambi i genitori e, quindi, di essere affetto dalla patologia.

Ci sono due possibilità su quattro (ovvero il 50%) che il bimbo erediti un allele mutato da un genitore ed un allele sano dall'altro: in questo caso il nuovo nato sarà anch'esso portatore sano della malattia.

Infine, c'è una probabilità su quattro (ovvero il 25%) che il bambino erediti entrambi gli alleli normali: in questo caso, non avrà la malattia e non sarà neppure portatore sano. 

Questi eventi sono del tutto casuali e le percentuali rimangono le medesime per ogni gravidanza; il sesso del nuovo nato è ininfluente sulla trasmissione della patologia ereditaria, proprio perché il gene è localizzato sui cromosomi autosomi, non legati al sesso.

Se i membri di una famiglia sono portatori sani di una patologia senza saperlo, il bambino può essere il primo a manifestare la malattia.

Vediamo, con uno schema, il meccanismo di trasmissione delle malattie autosomiche recessive: 

Il medesimo concetto può essere espresso anche in altro modo.

Ovvero, se indichiamo con “a” l’allele malato e con “A” l’allele sano ne risulta che sia la mamma che il papà sono “Aa”, dato che sono entrambi portatori sani ed il loro DNA contiene sia la copia del gene normale sia quella mutata.

Possiamo vedere quindi lo stesso concetto attraverso un semplice schema: nella prima riga sono riportate le caratteristiche genetiche di un genitore, nella prima colonna le caratteristiche genetiche dell'altro genitore; dal loro incrocio si ottengono le caratteristiche genetiche dei figli. A fianco della tabella ho riportato le relative percentuali, come illustrato nel testo.

	A	a
A	AA	Aa
a	Aa	aa

  25% AA figlio/a sano/a

  50% Aa figli/e portatori sani/e

  25% aa figlio/a malato/a

Se uno solo dei due genitori è portatore sano per una determinata patologia, la coppia non avrà figli malati. Indipendentemente da quale dei due genitori è portatore sano, la coppia avrà il 50% dei figli sani ed il 50% dei figli portatori sani. 

(Un grazie a Max per la consulenza nei disegni!)

Ecco lo stesso concetto espresso attraverso lo schema.

	A	a
A	AA	Aa
A	AA	Aa

  50%  AA figlio/a sano/a

  50%  Aa figli/e portatori sani/e

Se con questo post sono riuscita a chiarirvi il meccanismo di trasmissione delle malattie autosomiche recessive e vi state appassionando all'argomento, vi aspetto numerosi a leggere il prossimo post nel quale vedremo il meccanismo di trasmissione delle malattie autosomiche dominanti.

Tania Tanfoglio


Bibliografia 

Eredità recessiva - Informazioni per pazienti e famiglie - Luglio 2008 - Tratto dal sito http://www.eurogentest.org

Russell Peter J., Wolfe Stephen L., (2009), Elementi di genetica, Edises

Le leggi di Mendel e la loro importanza

Le malattie genetiche causate dalla mutazione di un singolo gene presentano un meccanismo di trasmissione noto da tempo, studiato per la prima volta dall'abate Gregor Mendel. Nell'Ottocento non erano noti i concetti di genetica e gli studi di Mendel si basarono semplicemente sull'osservazione della pianta di Pisum Sativum: attraverso ripetuti esperimenti egli cercò di capire come le caratteristiche delle piantine passassero da una generazione alla successiva. La pianta scelta per queste ricerche è di facile coltivazione, è in grado di auto-impollinarsi e presenta molti geni collocati su cromosomi diversi. 

L'auto-impollinazione fu il punto di partenza fondamentale che permise a Mendel di ottenere delle linee pure, ovvero delle piantine che presentavano i medesimi caratteri da una generazione all'altra: i membri di una stessa linea pura hanno identiche caratteristiche ereditarie. Mendel esaminò diverse proprietà delle piantine di Pisello Odoroso: l'altezza dello stelo, colore o forma del seme o del baccello oppure il colore o la posizione del fiore; i risultati delle ricerche furono sempre i medesimi: date due linee pure con caratteri antagonisti, ad esempio il colore del fiore rosso ed il colore del fiore bianco, uno risultava sempre predominante rispetto all'altro. Per illustrare questo concetto Mendel parlò di un fattore dominante (il rosso) e di un fattore recessivo (il bianco).

Nel momento in cui Mendel impollinò nuove piantine a partire dalla giovane generazione appena ottenuta, il carattere che sembrava perduto ricompariva, sempre in proporzioni ben definite. Gli studi di Mendel furono accantonati fino agli anni Venti del Novecento, quando nuovi esperimenti chiarirono la portata dei suoi studi.

Chiariamo gli esperimenti di Mendel con un semplice schema:

I risultati, pubblicati già nel 1866, sono oggi noti come "Leggi di Mendel" e sono fondamentali per comprendere come si trasmettono le malattie causate dalla mutazione di un singolo gene.

I geni sono dei frammenti di DNA nei quali è scritta una precisa informazione; tutti questi dati, se sono corretti, permettono al nostro corpo di funzionare bene e forniscono informazioni sulle nostre caratteristiche. Un gene è dunque un fattore ereditario legato ad un nostro tratto distintivo: nella maggior parte dei casi, ogni gene è costituito da due alleli, che concorrono a determinare tale caratteristica.

Dato che, nelle nostre cellule in divisione, i cromosomi sono presenti a coppie, è facile intuire che gli alleli non sono altro che la forma nella quale il gene si presenta su ciascun cromosoma. Nei casi più semplici, la loro interazione determina la caratteristica fenotipica, cioè visibile, dell'individuo.

Per comprenderlo meglio, partiamo dall'esperimento di Mendel. Il gene, che indica il colore del fiore della piantina, può presentarsi sotto due forme alleliche diverse: l'allele rosso e l'allele bianco.

Se entrambi gli alleli sono rossi, il fiore risulterà rosso; se entrambi gli alleli sono bianchi, il fiore prenderà il colore bianco. In entrambi i casi, si dice che la piantina è omozigote per quel carattere. Nel momento in cui si incrociano una piantina con i fiori rossi ed una con i fiori bianchi, con le caratteristiche sopra descritte, si ottiene una piantina con i fiori rossi: il rosso è dominante, il bianco recessivo. Le piantine così ottenute, tuttavia, saranno eterozigoti ovvero conterranno sia l'allele bianco, sia quello rosso. Per questo motivo, incrociando due piantine di questa nuova generazione ricompare il colore bianco che sembrava perduto.

Per capire meglio questo concetto, riprendiamo lo schema precedente e indichiamo con "A" l'allele rosso dominante e con "a" l'allele bianco recessivo.

I geni che si trovano su cromosomi diversi seguono questa regola e sono indipendenti l'uno dall'altro; viceversa, geni collocati sul medesimo cromosoma risultano legati anche nel meccanismo di trasmissione ereditaria.

I risultati ottenuti da Mendel sono validi anche per lo studio delle malattie genetiche che colpiscono l'uomo, in particolare quelle causate dalla mutazione di un singolo gene e collocati sui cromosomi autosomi. A questo proposito possiamo distinguere due tipologie di malattie: le malattie autosomiche recessive e quelle autosomiche dominanti, di cui parlerò nel prossimo post.

Tania Tanfoglio


Bibliografia 
Russell Peter J., Wolfe Stephen L., (2009), Elementi di genetica, Edises

Le anomalie dei cromosomi

Come anticipato nel post precedente, in quest’articolo vedremo quali sono le mutazioni che colpiscono i cromosomi. Infatti, si possono verificare errori nel numero o nella struttura macroscopica del cromosoma, ma anche danni a livello delle singole molecole che costituiscono l'intelaiatura del DNA: le basi azotate. Quest'ultima tipologia di mutazione è la causa delle malattie genetiche o mendeliane, per le quali ad un gene [1] mutato corrisponde una ben precisa malattia genetica.

In particolare, in questo post, vorrei spiegare cosa succede se le mutazioni riguardano l'ovocellula o lo spermatozoo che sono destinati a generare una nuova vita. Le mutazioni, infatti, possono insorgere anche durante la vita adulta e sono alla base di numerose forme tumorali: di questo argomento, però, parlerò più avanti.

È importante tenere presente che i bambini colpiti da un’anomalia cromosomica hanno quasi sempre genitori sani: la mutazione presente nel DNA del bimbo può, infatti, verificarsi a causa di un errore accidentale durante la formazione dell'ovocellula o dello spermatozoo; in alternativa, entrambi i genitori, pur non presentando alcun sintomo, sono portatori della medesima anomalia cromosomica ed il bambino presenta la patologia. Infine, il bambino può presentare la stessa mutazione di uno dei genitori e, quindi, avere la sua stessa malattia.

Le mutazioni del numero dei cromosomi sono chiamate mutazioni genomiche: alcune di queste sono compatibili con la vita, ma la maggior parte non lo sono e causano aborti spontanei.
Ecco alcune mutazioni causate da un errato numero di cromosomi e compatibili con la vita:

• La sindrome di Down, caratterizzata da un cromosoma 21 soprannumerario. I bambini affetti hanno caratteristiche somatiche tipiche ed un ritardo mentale più o meno grave; sono particolarmente suscettibili alle infezioni e presentano, frequentemente, difetti cardiaci congeniti.
• La sindrome di Edwards, caratterizzata da un cromosoma 18 soprannumerario. Questi bambini alla nascita sono piccoli: la loro crescita è gravemente rallentata; soffrono di un importante ritardo psicomotorio e di anomalie a carico di svariati apparati. Il quadro clinico è talmente grave da non consentire loro di superare i primi mesi di vita.
• La sindrome di Patau, caratterizzata da un cromosoma 13 soprannumerario. Anche in questo caso, il bambino presenta un grave ritardo mentale, accompagnato da una crescita rallentata e malformazioni multiple, che causano una morte prematura.
• La sindrome di Turner, nella quale la donna ha un solo cromosoma X anziché due. In genere le donne colpite hanno un'altezza media di 1,45 m ed un ritardo nel processo di ossificazione, con anomalie dello scheletro; possono verificarsi anche quadri patologici di varia entità a carico di altri apparati, come quello circolatorio o urinario. Le donne con sindrome di Turner in genere non hanno ciclo mestruale e sono sterili.
• La sindrome di Klinefelter, nella quale l'uomo, ha due cromosomi X ed un Y. I soggetti colpiti, in genere, sono più alti dei loro genitori; sono quasi del tutto privi di barba e di peli e tendono a sviluppare una corporatura dalle proporzioni tipicamente femminili, con ginecomastia.  Molti pazienti presentano, inoltre, difficoltà nello sviluppo del linguaggio. Raggiunta la pubertà, soffrono di ipogonadismo e sono sterili.

Le mutazioni nelle struttura del cromosoma, dette mutazioni cromosomiche, sono dovute, invece, a delezioni, duplicazioni, inversioni o trasferimenti di pezzi più o meno estesi di un cromosoma.
I geni si vengono così a trovare in una posizione diversa da quella originale: poiché la corretta localizzazione di un gene è fondamentale per il suo funzionamento, le mutazioni di questo tipo hanno, generalmente, esiti estremamente gravi. Un esempio è costituito dalla sindrome di cri du chat: è una malattia dovuta alla delezione[2] parziale di una parte del cromosoma 5: i bambini affetti hanno un grave ritardo mentale ed il loro pianto ricorda il miagolio di un gatto.

Restano solo da vedere le malattie originate dalla mutazione puntiforme cioè quella che colpisce le singole basi azotate che costituiscono il DNA. Le basi azotate sono quattro: l'adenina, la timina, la citosina e la guanina; l'adenina è sempre legata alla timina, la citosina alla guanina: in questo modo contribuiscono a formare la struttura ad elica del DNA. Se la loro disposizione non è corretta, siamo in presenza di una mutazione puntiforme: sono le alterazioni più subdole perché, pur interessando frammenti piccolissimi di materiale genetico, causano gravi malattie: la fibrosi cistica, l'anemia falciforme, la malattia di Huntington, l'emofilia o la distrofia muscolare di Duchenne ne sono degli esempi.

• La fibrosi cistica è una patologia caratterizzata dall'eccessiva produzione di muco particolarmente denso che causa gravi crisi respiratorie. Si manifestano anche altri importanti disturbi a carico di tutti quegli organi in cui vi è una secrezione ghiandolare: la saliva, le lacrime ed il sudore, ad esempio, sono molto densi e possono ostruire i dotti delle ghiandole, causando infiammazioni. I pazienti affetti da fibrosi cistica hanno anche problemi digestivi.
• L'anemia falciforme è una malattia genetica del sangue nella quale i globuli rossi, che trasportano l'ossigeno, hanno una forma a falce, anziché la normale forma biconcava. Le persone con questa patologia hanno pochi globuli rossi: la vita media di un globulo rosso normale è di circa 120 giorni, quella dei globuli rossi a forma di falce non è, generalmente,superiore ai 20 giorni. Possono anche verificarsi infezioni frequenti e dolori improvvisi, dovuti all'occlusione dei capillari e al conseguente blocco dell'afflusso di sangue agli organi colpiti.
• La malattia di Huntington è causata dalla necrosi delle cellule cerebrali in una particolare regione del cervello; si manifesta tra i 30 ed i 50 anni ed il paziente soffre di una demenza progressiva che porta a perdita di memoria e confusione; si verificano anche movimenti incontrollati a livello degli arti e del volto. Il peggioramento dei sintomi conduce alla morte nell'arco di una ventina d'anni.
• L'emofilia è dovuta ad un difetto nella coagulazione del sangue, a causa di un deficit di alcune proteine, note come fattori della coagulazione. La gravità della patologia è molto variabile: si va da una frequente tendenza alla comparsa di lividi, fino al sanguinamento persistente dopo un banale taglio. Nei pazienti affetti possono verificarsi emorragie profonde, all'interno di articolazioni e muscoli, con copiosi versamenti di sangue ed ingrossamento della parte colpita, nonché disturbi locomotori.
• La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia neuromuscolare che si presenta in genere tra i 2 e i 6 anni d'età e tende ad aggravarsi velocemente, pertanto il paziente alla paralisi. I primi muscoli interessati, sono quelli delle anche e delle cosce; progressivamente aumentano le difficoltà nel fare movimenti e nel mantenere l'equilibrio.

In questo articolo ho rivolto la mia attenzione alle tre diverse tipologie di alterazioni genetiche ed ho citato alcuni esempi di patologie causate da tali errori nel DNA; nei prossimi articoli descriverò il meccanismo attraverso il quale queste malattie vengono trasmesse dai genitori ai figli ed il ruolo dei portatori sani nella diffusione di queste patologie.

Tania Tanfoglio

Bibliografia 

Robbins, Le basi patologiche delle malattie - Vol. 1, Piccin, 6 ed.
Ventruto V., Sacco G., Fortunato L., Testo atlante di citogenetica umana, Springer, 2001

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[1] Un gene è un frammento di DNA, che contiene una ben precisa informazione. 

[2] Perdite.

Le mutazioni genetiche

Questo elaborato è il primo di una serie di articoli nei quali ho intenzione di parlare degli errori che si possono verificare nel nostro materiale genetico, nonché delle cause e delle conseguenze di tali aberrazioni.

Prima di introdurre l'argomento principale di questo post, ovvero le mutazioni genetiche, vorrei fare una breve premessa sull'importanza del DNA[1]. L'informazione genetica è contenuta in duplice copia in tutte le cellule del nostro corpo; solamente le cellule riproduttive[2] contengono l'informazione ripetuta una sola volta: in questo modo, quando l'ovocellula e lo spermatozoo si uniscono per formare una nuova vita, la cellula risultante, lo zigote, avrà la giusta quantità di materiale genetico. 

Il DNA è una molecola estremamente dinamica: protetto all'interno del nucleo, indirizza le attività della cellula e fornisce le informazioni necessarie per la costruzione delle proteine; si tratta di elementi indispensabili per il buon funzionamento dell'organismo e per la nostra salute, vediamo qualche esempio. L'emoglobina, che trasporta l'ossigeno nel sangue, è una proteina; ma lo sono anche l'insulina, che regola il livello di zucchero nel sangue, e gli anticorpi, che ci difendono in caso di malattie infettive.
Da questi brevi e semplici esempi, si può facilmente intuire l'importanza del DNA: se le istruzioni in esso contenute sono errate, vengono prodotte proteine mal funzionanti, non in grado di svolgere il loro compito, con conseguenze molto gravi per la nostra salute.

Ad esempio, se viene prodotta un'emoglobina difettosa il risultato può essere una pericolosa malattia, chiamata talassemia: è una patologia genetica, con diversi gradi di gravità, diffusa nel bacino del Mediterraneo, che causa, tra l'altro, anemia ed ingrossamento del fegato e della milza.

Quando le cellule si riproducono, per permettere all'organismo di crescere e per sostituire le cellule invecchiate, il primo passaggio è la duplicazione del materiale genetico: se si verificano degli errori a questo livello, ne consegue la formazione di cellule anomale, con un DNA contenente informazioni errate

Il nostro corpo ha numerosi meccanismi di difesa che gli permettono di riparare queste aberrazioni o di eliminare le cellule anomale: se neppure questi strumenti funzionano in modo efficace, si verifica una mutazione: un cambiamento stabile ed ereditabile del DNA, che, in seguito, può causare una patologia. Se le mutazioni avvengono nel DNA contenuto nei gameti, possono essere trasmesse alla prole se, invece, si verificano nelle altre cellule del corpo[3], danno l'avvio allo sviluppo di un tumore.

Le mutazioni possono essere spontanee e casuali oppure possono essere indotte da agenti chimici, fisici o biologici.

Esistono numerosi esempi di agenti chimici in grado di danneggiare in DNA e compromettere la salute dell'organismo, di seguito riporto qualche esempio significativo.
Il benzene è un componente naturale del petrolio e dei suoi derivati; oltre l'80% di quello presente nell'aria proviene dai gas di scarico dei veicoli a benzina o alle emissioni che si verificano nei cicli di raffinazione, stoccaggio e distribuzione della stessa.
Tra i vari elementi presenti in atmosfera, il benzene è tra quelli più pericolosi: è stato classificato come cancerogeno dalla International Agency for Research on Cancer (I.A.R.C); esiste, quindi, una relazione certa tra benzene e lo sviluppo dei tumori nell’uomo.

Un'altra sostanza altamente pericolosa è il mercurio; a questo proposito, vorrei citare la malattia di Minamata: è una patologia causata da intossicazione da mercurio e deve il suo nome al fatto che nel 1956, nella baia di Minamata, in Giappone, molte persone vennero colpite da questa sindrome a causa dello sversamento di mercurio nelle acque da parte di un'industria chimica.

I sintomi includono atassia[4], parestesie[5] alle mani e ai piedi, generale debolezza dei muscoli, indebolimento del campo visivo, danni all'udito e difficoltà nell'articolare le parole; nei casi più gravi porta alla morte. Se l'intossicazione riguarda una donna in gravidanza, il bambino può nascere con gravi deficit e seri problemi al sistema nervoso, perché il mercurio ne compromette lo sviluppo.

L'amianto è un altro esempio di sostanza cancerogena: l'esposizione alle fibre di amianto è associata, infatti, ad una grave malattia polmonare cronica,  l'asbestosi, ed ad un aumento dell'incidenza del tumore al polmone. 
Tra gli agenti chimici in grado di modificare il DNA, non va dimenticato il fumo da sigaretta: infatti, è stato recentemente condotto uno studio dalla Southwest Foundation for Biomedical Researchm in Texas nel quale vengono indicate le modificazioni che il fumo da sigaretta causa nel nostro materiale genetico.

Infine, anche alcuni farmaci possono danneggiare il DNA: il caso più eclatante è quello della talidomide, un farmaco venduto come tranquillante alle donne in gravidanza. Fu ritirato dal commercio nel novembre 1961: le donne trattate con talidomide, infatti, davano alla luce neonati focomelici, con gravi alterazioni nello sviluppo degli arti.

Oltre alle sostanze chimiche, anche gli agenti fisici, come i raggi ultravioletti o le radiazioni ionizzanti, sono in grado di interferire con il nostro materiale genetico, danneggiandolo. 
I raggi ultravioletti, sia quelli provenienti dal sole, sia quelli delle lampade abbronzanti, sono in grado di modificare il DNA delle cellule della nostra pelle ed innescare lo sviluppo di un tumore.
Le radiazioni ionizzanti, impiegate ad esempio nelle radiografie o nella  radioterapia, hanno portato al miglioramento nella diagnosi e nel trattamento di diverse patologie; tuttavia, non bisogna dimenticare che espongono i pazienti a radiazioni in grado di interagire con il DNA e modificarlo: tali mutazioni possono essere trasmesse alla prole o trasformare le cellule in tumori.

Infine, per quanto riguarda gli agenti biologici, esistono alcuni virus in grado di compromettere il nostro materiale ereditario, vediamo qualche esempio significativo. 
I papilloma virus umani (Hpv) sono virus che si trasmettono per via sessuale; ne esistono oltre 120 tipi e alcuni sono definiti "ad alto rischio" perché sono in grado di interagire con il nostro DNA e sono responsabili, ad esempio, del tumore al collo dell'utero.[6]

Una ricerca recente della Dartmouth Medical School, pubblicata sul British Medical Journal, ha evidenziato, inoltre, come i papilloma virus siano correlati al rischio di carcinoma delle cellule  squamose, un particolare tipo di cancro alla pelle.

Come ultimo esempio, vorrei citare il virus che causa l'epatite B, una grave malattia che colpisce il fegato: è nota da tempo, infatti, l'esistenza di una stretta correlazione tra questo virus e l'insorgenza del cancro al fegato.

La cellula, quando si duplica organizza il proprio materiale genetico in cromosomi: nelle nostre cellule somatiche sono presenti 46 cromosomi, organizzati in 23 coppie: 22 coppie sono dette cromosomi autosomi  e la ventitreesima coppia è quella dei cromosomi sessuali, che stabiliscono il sesso di una persona. Nella donna la ventitreesima coppia di cromosomi è composta da due cromosomi X, nell'uomo da un cromosoma X e da un cromosoma Y.

Le cellule germinali contengono 23 cromosomi, cioè 22 autosomi ed un cromosoma sessuale: nella cellula uovo femminile il cromosoma sessuale è sempre X, mentre negli spermatozoi può essere X oppure Y.

La rappresentazione ordinata del corredo cromosomico di un individuo prende il nome di cariotipo[7].

Lo studio del cariotipo permette di evidenziare eventuali anomalie nel numero o nella struttura dei cromosomi.

Il materiale genetico normalmente si presenta come un ammasso filamentoso, non analizzabile. Al momento della divisione cellulare, il DNA si organizza in  cromosomi, strutture a forma di bastoncino che possono essere studiate.

Per la determinazione del cariotipo, le cellule vengono bloccate in un momento particolare della divisione della cellula nel quale i cromosomi sono facilmente visibili al microscopio: i cromosomi vengono colorati con sostanze apposite, osservati al microscopio e fotografati; a questo punto, vengono appaiati a due a due in base alle loro caratteristiche e si determina il cariotipo.

Lo studio del cariotipo può essere eseguito sul liquido amniotico per evidenziare eventuali anomalie del feto[8].

L'analisi può essere fatta anche a partire da cellule del sangue per valutare se una persona è portatrice di un'anomalia genetica; inoltre, può essere eseguito anche un cariotipo di coppia, sempre a partire da un prelievo di sangue, per identificare la causa di: problemi di infertilità, aborti ricorrenti  o patologie genetiche che affliggono un membro della famiglia. Infine l'analisi del cariotipo è sfruttata anche per identificare le mutazioni genetiche alla base della leucemia, tumore delle cellule del sangue, caratterizzato da numerosi globuli bianchi anomali.

In questo articolo ho illustrato cosa sono le mutazioni, quali sono le cause di tali aberrazioni nei nostri cromosomi e come diagnosticarle; nel prossimo post vedremo, invece, le diverse tipologie di mutazioni genetiche e le patologie ad esse correlate.

Tania Tanfoglio

Bibliografia

Strachan T., Read A.P. Genetica umana molecolare, Utet, 2 ed.

Robbins. Le basi patologiche delle malattie - Vol. 1, Piccin, 6 ed.

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[1] Per coloro che vogliono saperne di più, consiglio di leggere anche l'articolo "Il DNA: una molecola semplicemente affascinante"

[2] Le cellule riproduttive, ovocellula nella donna e spermatozoo nell'uomo, sono chiamate anche gameti o cellule germinali.

[3] Le cellule del nostro corpo vengono comunemente chiamate cellule somatiche.

[4] Progressiva perdita di coordinazione muscolare, con conseguente difficoltà nei movimenti volontari.

[5] Alterazioni della sensibilità, con perdita del senso del tatto e formicolio.

[6] Per chi volesse approfondire, consiglio la lettura di "Infezione da papilloma virus umano (HPV) e tumore del collo dell’utero", pubblicato dal servizio sanitario regionale dell'Emilia Romagna.
[7] Nella Cytogenetics Gallery dell'Università di Washington, sono presenti delle immagini esemplificative di cariotipo umano, sia maschile che femminile.

[8] Il liquido amniotico viene prelevato durante l'amniocentesi: con questo esame è possibile studiare il materiale genetico del bambino (feto) e vedere se ci sono delle anomalie.